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我校唐景峰/陈兴珍课题组在胰腺癌吉西他滨耐药机制研究方面取得最新进展

吉西他滨(2', 2'-二氟脱氧胞苷,dFdC)是目前治疗胰腺癌的一线主要化疗药物。然而,吉西他滨在治疗胰腺癌患者的同时,其药物毒副作用及耐药性非常严重。这为我们在胰腺癌治疗中提出了重大挑战。因此,研究胰腺癌吉西他滨耐药性的作用机制,对胰腺癌的治疗及创新药物研发具有重大意义。

近日,我校生物工程与食品学院、国家细胞调控与分子药物“111”引智基地、发酵工程教育部重点实验室唐景峰/陈兴珍课题组在肿瘤学国际权威期刊Molecular CancerIF: 15.3发表胰腺癌吉西他滨耐药的最新研究成果,论文题为LncRNA PVT1 promotes gemcitabine resistance of pancreatic cancer via activating Wnt/β-catenin and autophagy pathway through modulating the miR-619-5p/Pygo2 and miR-619-5p/ATG14 axesDOI: 10.1186/s12943-020-01237-y我校为第一署名单位,唐景峰教授为通讯作者,生物工程与食品学院教师周策凡博士为第一作者,东南大学及加拿大阿尔伯塔大学为参与单位。该研究获得国家自然科学基金(31701228, 31871420, 31871176)及武汉市基础前沿项目资助(2019020701011475)。



长链非编码RNALncRNA)被定义为长度超过200nt且缺乏蛋白质编码潜力的转录本,LncRNA涉及广泛的生物学过程,并可以通过多种机制顺式或反式调控基因表达。LncRNA在人类癌症中起着至关重要的作用,然而,LncRNA在肿瘤发生中的调控功能仍有待阐明。

在这项工作中,研究者们首先在吉西他滨耐药的胰腺癌细胞系中发现了LncRNA-PVT1的表达显著升高,同时在细胞和动物模型中,他们进一步验证了稳定敲低PVT1后能够改变细胞对吉西他滨的敏感性。根据研究者们在细胞自噬和Wnt/β-catenin信号通路方面的研究经验,当他们利用化学试剂抑制细胞自噬或者Wnt/β-catenin信号通路时,PVT1敲低介导的胰腺癌吉西他滨的敏感性受到极大的影响。通过后续一系列的筛选,研究者发现,PVT1能够吸附miR-619-5p,使得其在吉西他滨耐药细胞内的水平降低,进而导致miR-619-5p特异性靶标Pygo2和自噬相关蛋白ATG14的水平上调。Pygo2Wnt/β-catenin信号通路重要的组成成分,据报告,该通路的上调能够使耐药基因MDR1的激活,并促进p-糖蛋白表达增加。而ATG14的上调则能够促进自噬信号通路的激活,最终发挥吉西他滨耐药的功能。



更重要的是,研究者还阐明了Wnt/β-catenin和自噬通路在发挥吉西他滨耐药功能时的协同效应。文章报道,PVT1基因启动子区存在Wnt/β-catenin信号通路典型的TBE结合位点(TCF/LEF binding elements),当吉西他滨处理时,Wnt信号通路的关键组分β-cateninTCF4Pygo2等能够通过直接结合到PVT1的启动子区而上调PVT1的水平。通过后续RIPRNA immunoprecipitation)及Co-IP实验,研究者发现细胞质内的PVT1还能够直接与ATG14发生相互作用,促进自噬起始复合体PtdIns3K-C1的组装,并且能够令该起始复合体中VPS34的激酶活性增强。


     

该研究工作为胰腺癌吉西他滨耐药机制提供了新的理论基础,为胰腺癌的治疗及创新药物的研发提供了潜在的靶点和思路。